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扬州市迎松静电喷塑厂

Yangzhou Yingsong Electrostatic Spraying Factory

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微流控芯片在可穿戴体液检测中的研究进展

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发布时间:
2022-04-02 10:14:35
【摘要】:

传统的可穿戴技术及其商用产品使用光电检测方法,重点测量心率、体温、运动跟踪、生物电信号和步幅等物理指标。以此为代表的国外商业产品包括Iwatch手表、Fitbit手镯、谷歌眼镜等可穿戴产品,中国也有以小米手镯为代表的一系列手镯和手表产品。然而,这些侧重于物理指标检测的传统可穿戴技术无法满足人体健康监测的另一个重要信息源,即体液监测。这里所指的体液包括血液、汗液、组织液、唾液、眼泪、尿液等。体液检测方面,现有的医疗手段也侧重于使用用于血液和尿液成分分析的专用设备,如原子吸收光谱仪、离子色谱仪、气相色谱仪等。这些检测方法的成本相对较高,而且它们只能进行“一次性”检测,很难一段时间内实现对个体的连续检测。

20世纪90年代初发展起来的微流控技术的研究对象主要是微米和纳米尺度上的液体输运规律和操作手段。近年来,随着微流控技术的不断发展,微流控技术生命科学和医学研究中得到了广泛的应用,并取得了显著的成果。微流控技术生命科学和医学领域的技术积累和广泛应用,为可穿戴技术带来了一个新的发展方向:可穿戴微流控芯片。可穿戴微流控芯片是可穿戴技术与微流控技术的有机结合,通过与人体皮肤表面的直接接触,可以独立完成体液采集、分析和数据传输的全过程。通过采集和分析人体表面的汗液、眼泪、唾液和组织液,实现对血糖、乳酸、钠钾离子、钙离子、汗液pH值等指标的实时监测,为生命体征监测提供重要参考数据。对于通常需要通过采血检测的血糖、血乳酸等指标,可穿戴微流控芯片还可以实现微创和无创检测,即无需穿刺采血,大大减轻了患者的痛苦和痛苦。

目前,可穿戴微流控芯片仍处于开发的初级阶段,大部分仍处于实验室研究阶段。成为商业产品之前,还有一些问题需要解决,如校准、生物相容性材料、生物安全、大数据集成和分析等。本文根据体液检测的目标,介绍和总结了可穿戴微流控芯片领域的最新研究成果,并讨论了各种检测方法的优缺点。

血糖和乳酸检测

人体内各种组织和细胞活动所需的大部分能量来自血糖中的葡萄糖。为了维持身体各器官和组织的需要,血糖必须维持一定水平。乳酸是糖酵解的最终产物。对运动控制、高血压和糖尿病的监测以及糖源的检测具有重要的参考价值。

目前,最常用的血糖检测方法是使用全自动生化分析仪或小型化快速血糖仪,而乳酸检测也需要专用的乳酸检测仪。血糖和血乳酸的检测方法大多停留使用侵入性检测方法的阶段,即需要从人体穿刺或指尖血液中采集全血。以应用最广泛的小型血糖仪为例,针尖刺穿指尖采集血液。将血液涂抹试纸上后,通过仪器读取血糖含量。使用过程不仅操作步骤多,患者痛苦,试纸成本高,仪器需要频繁校准。最重要的是,穿刺采血的方式无法实现血糖含量的实时监测(不可能频繁穿刺采血)。现有的可穿戴式动态胰岛素泵系统体积大、佩戴不方便、价格昂贵(以MiniMed paradise 722设备为例,价格约9万元),可以实现实时血糖检测和胰岛素注射。相比之下,可穿戴微流控芯片为血糖检测提供了微创和无创检测方法:微创方法是指通过微针阵列对皮肤进行穿刺和采血。由于微针的长度不能触及内皮神经层,受试者几乎感觉不到疼痛;目前,非侵入性方法主要是通过分析组织液中的葡萄糖浓度来间接反映血糖浓度。值得注意的是,汗液中的葡萄糖含量也与血糖浓度直接相关,而且收集汗液更方便。可以预见,通过检测汗液中的葡萄糖含量来估计血糖浓度也将是可穿戴微流控芯片未来的发展方向之一。

Gowers等人开发了基于3D打印微流控芯片的可穿戴检测系统,可以实时线检测血糖和乳酸。它采用微创方法,使用美国食品和药物管理局(FDA)批准的微透析探头轻轻穿刺皮肤,结合微流控芯片提取和检测血糖和乳酸含量。图1A显示了微透析探针和微流控芯片的组合方法。图1b和图1C显示了该监测系统自行车受试者身上的佩戴方法,以及血糖和乳酸随运动时间的变化。

  

图1用于检测血糖和乳酸的可穿戴微流控芯片检测系统;(A) 用于检测血糖和乳酸浓度的3D打印微流控系统;(B) 用微透析探针测定血糖和乳酸的变化;(C) 监测运动期间血糖和乳酸的变化

Yu等人利用无创微流控芯片采集皮下组织液,用石墨烯修饰了相应的电化学传感器,开发了基于微流控系统的可穿戴式无创血糖实时检测系统。贝塞尔等人使用可穿戴纸基微流控芯片检测汗液中的乳酸。采用SU-8负性光刻胶纸基底板上加工,形成亲水和疏水屏障,形成微通道。乳酸氧化酶用于触发显色反应并校准乳酸含量。用于血糖检测的石墨烯传感器的研究中,Lee等人采用气相化学沉积(CVD)的方法,将掺杂金的石墨烯层沉积金网状结构上,实现了高导电性、高机械强度和光学透明性。Imani等人使用低成本丝网印刷方法50μm处处理物理-化学混合传感器,m厚聚酯薄膜上实现乳酸和ECG的同时检测。

PH值检测

汗水维持内部环境稳定方面起着重要作用。出汗还可以帮助和部分替代肾脏功能,并参与新陈代谢。汗水携带着丰富的信息。汗液的实时检测和分析对于掌握生命体征的变化具有重要意义。汗液的pH值直接反映皮肤的pH值。研究表明,皮肤pH值的变化与许多皮肤疾病的发生密切相关,如过敏性皮炎、痤疮等。同时,汗液的pH值也间接反映出汗的数量和速度。汗液的pH值会随着出汗量的增加而增加。汗液的pH值也会随着汗液中Na+浓度的增加而升高,而Na+浓度反映出出汗者的脱水程度。通过测量汗液pH值,还可以间接掌握出汗人群的脱水程度,这体育科学、军事等领域具有重要意义。

传统的汗液pH值检测要求受试者大量运动出汗后采集体表汗液样本,然后使用化学试剂或颜色试纸测量pH值。该方法不仅对出汗量有一定要求,检测速度慢,而且难以实现实时采样和连续检测。可穿戴式微流控芯片检测系统能够实时连续采集和监测汗液的pH值,且样品和检测试剂的消耗非常低。Curto等人使用一种简单易穿的微流控芯片来检测汗液的pH值。通过离子聚合物凝胶不同pH环境下的显色效果来判断汗液的pH值。与利用光电传感器进行pH值颜色识别的方法相比,所采用的检测方法更便宜且不需要功耗。图2A显示了微流控芯片的结构,包括吸汗棉、负责汗液传输的微通道和用于着色的离子聚合物凝胶。图2B显示了芯片的处理过程。采用二氧化碳激光对多层PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)基板、离子聚合物凝胶和压敏胶(压敏胶,TPA)进行处理,然后用压敏胶完成芯片键合。图2C显示了腕带固定手腕上的芯片的效果。运动过程中,可以通过观察离子聚合物凝胶的颜色变化来了解汗液pH值的变化。pH值的检测范围为4.5至8,可以完全覆盖人体汗液不同条件下pH值的变化范围。这项研究的基础上,curto等人增加了一个微型光电传感器。芯片和传感器可以同时佩戴车身上。通过对显色反应的光电识别,可自动读取pH值并进行无线数据传输。

  

图2可穿戴式汗液pH检测微流控系统。(A) 微流控检测芯片图片(b)微流控芯片加工工艺(c)微流控芯片与腕带的组合

Nie等人将纸基微流控芯片与硅芯片上加工的检测电路相结合,制成可穿戴柔性微流控检测芯片,并对柔性芯片汗液pH值检测中的应用进行了一系列研究。Coyle等人还使用光电传感器自动读取离子聚合物凝胶不同pH值下的颜色反应。基于这一原理,研制了一种可穿戴微流控系统。类似地,Caldara等人使用有机改性硅酸盐(Ormosil)作为pH值的颜色指示剂,并开发了可穿戴式汗液微流控检测系统。如图3所示,tsioris等人创新性地使用改性丝(CO2H偶氮丝)作为载体,不同pH值下进行显色,将其埋入由PDMS(聚二甲基硅氧烷)制成的微流控芯片中,并通过配套的光学流体检测器制成可穿戴式汗液pH检测芯片。可穿戴检测芯片的能源供应方面,saravanakumar等人创造性地将基于纳米线和压电聚合物材料的纳米发电机和pH传感器组合一个芯片上,实现了芯片的自供电。值得注意的是,纳米发电机的发电量非常低(6.62%)μW,对芯片的能耗控制有很高的要求。

  

图3基于PDMS材料的可穿戴式汗液pH检测芯片。(A) 微流控传感器示意图,包括PDMS上处理的通道!改性丝绸和通道的入口和出口;(B) 光流控制传感器的检测原理

目前,可穿戴微流控芯片仍存汗液pH值检测方法单一的问题。大多数研究基于汗液与颜色指示剂反应,然后通过肉眼或光电检测读取pH值的方法。由于之前研究中pH颜色指示剂的反应是不可逆的,且汗液进入芯片后无法排出,因此这些pH检测芯片只能使用一次。未来的研究中,我们可以考虑使用碳纳米管和石墨烯改性的电化学传感器代替离子聚合物凝胶或有机改性硅酸盐,以提高芯片的使用寿命。

血浆钠、钾、钙离子检测

汗液中钠离子和钾离子的浓度可以直接反映人体皮肤的水合程度。通过监测钠离子浓度,我们可以了解运动员、矿工和士兵等极端环境(如高温高湿)下工作的人员的电解质损失和脱水情况。高温高湿的环境中,出汗是人体最重要的散热方式。然而,汗液的排出也会导致电解质的流失。如果人体不能有效适应环境,汗液(>40 mmol/L)中钠离子的过量排放会导致肌肉痉挛,甚至中暑等严重后果。因此,实时检测体液中的Na+和K+对于极端环境中工作的人员非常重要。另一方面,汗液中异常的钠离子浓度也可能是某些疾病的特征,例如囊性纤维化。与钠离子类似,钙离子血液凝固和神经肌肉传导中也起着非常重要的作用。同时,钙也占人体总重量的1%~2%。研究表明,体液中钙离子浓度异常也与骨髓瘤、肝硬化、肾功能衰竭等疾病密切相关。值得一提的是,体液检测中,Ca2+浓度受相应体液pH值的影响很大,需要同时检测相应的pH值。

Matzeu等人通过丝网印刷法(图4A)聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)衬底上印刷了两个电极(固态离子选择电极和控制电极),并将该衬底与经激光和压敏粘合剂处理的多层PMMA板粘合(图4b),制成总共7层的微流控集汗芯片。研究人员将检测系统放人类上臂上(图4C),并校准使用不同电极材料时收集的电压与相应体液Na+浓度之间的关系。最后,通过无线通信模块输出Na+浓度信息。同样,bandodkar等人将用于检测Na+的可穿戴微流控芯片制成纹身样式,粘贴皮肤上,完成汗液中Na+的检测,并通过蓝牙将检测数据传输到计算机系统。从目前可穿戴微流控芯片的发展方向来看,将检测芯片制作成纹身等更加美观方便的样式也是未来的发展方向。

  

图4基于多层聚合物材料的可穿戴微流控汗液Na+检测系统。(A) 用丝网印刷聚对苯二甲酸乙二醇酯基片上的两个电极;(B) 微流控体液采集系统的各层结构;(C) 可穿戴微流控芯片固定人类上臂

Guinovart等人利用棉线松散的微观结构将其浸入碳纳米管墨水(CNT)中,棉线具有导电性能,然后用不同种类的离子选择膜包裹棉线尖端,该膜可以检测不同的离子。此基础上,他们研制了一种简单有效的微流控离子浓度检测装置,其对K+的检测限为10μmol/L。目前关于汗液和组织液中Ca2+检测的报道较少。Nyein等人通过离子选择电极同步检测了汗液中的Ca2+和pH值。采用物理和电化学方法pet衬底上沉积了Ca2+中性载流子层(ETH 129)和离子选择性传感器层(PEDOT:TPS),检测芯片与柔性印刷电路板(FPCB)相连,柔性印刷电路板负责检测信号的放大、滤波和无线传输。芯片对Ca2+的检测精度可达33.7 MV/Dec。Na+、K+、Ca2+的检测中,可穿戴技术与微流控芯片的结合主要体现使用微流控芯片收集和传输体液,然后使用选择性渗透膜或选择性电极的方法检测相应的离子浓度。需要注意的是,这些检测芯片的成本相对较低,但由于检测方法和检测对象不能卸载的限制,它们仅限于一次性使用。

可穿戴微流控芯片为体液检测提供了一个全面的体液采集、传感、分析和控制以及数据传输系统。如前所述,微流控芯片的加工技术来自微机电系统(MEMS)的加工技术。通过MEMS技术的积累和实践,微流控芯片的加工过程中,金属电极、传感器、柔性印制电路板等电子元件可以与微通道、微阀等液控元件同时加工和封装。该系统可靠性高,大大降低了成本。

总结与展望

可穿戴微流控芯片的研究涉及多个学科,包括电子学、材料科学、生物学和分析化学。这些学科发展的每一步都可能对可穿戴微流控芯片的发展起到积极的作用。尽管经过十多年的发展,可穿戴微流控芯片仍处于发展的初级阶段,距离大规模商业应用还有很长的路要走。未来可穿戴微流控芯片的发展可能会以下几个方面取得突破:

(1) 检测的长期性和持久性目前,各种可穿戴微流控芯片对汗液和唾液的检测大多是一次性的,有效监测时间从几十分钟到几个小时不等。这是因为微流控芯片检测后无法排出采集的体液,检测样本积累,导致检测芯片无法回收。未来的研究可以探索各种体液收集后的排出机制,甚至微流控芯片也可以配备自冲洗结构,以便长期使用。

(2) 现有的研究中,可穿戴微流控芯片的佩戴仍然非常不舒适。主要原因是体液采集、分析、传输和供电运行中被分成多个模块。模块采用管道和电线连接,不便于佩戴。最近出现的“纹身”形式的可穿戴微流控芯片给了我们新的启示。我们可以将体液收集、检测和无线传输尽可能地集成一个小型柔性微流控芯片上,与皮肤贴合后,舒适度会大大提高。同时,从佩戴舒适性的角度来看,电源的选择也应尽量小型化。甚至MEMS系统中的能量收集概念也可以用来利用人体生命中运动产生的能量来供电。

(3) 检测方法的多样性。目前,用于检测皮肤pH值和钾/钠离子的可穿戴微流控芯片仍然是基于选择性离子电极或选择性离子膜的电化学检测方法,需要频繁校准和信号漂移。预计未来将有越来越多的研究人员使用碳纳米管和石墨烯来改进这两种电化学检测方法。可以预见,随着生物传感器的发展,生物传感器将未来应用于可穿戴微流控芯片。



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